Тестостерон у мужчин после 40: когда заместительная терапия действительно нужна

Введение: эпидемия низкого тестостерона

Тестостерон — ключевой андроген, определяющий мужское здоровье: от мышечной массы и плотности костей до когнитивных функций и настроения. По данным Massachusetts Male Aging Study, уровень общего тестостерона снижается в среднем на 1,6% в год после 40 лет, а уровень свободного (биодоступного) тестостерона — на 2–3% ежегодно. Исследование, опубликованное в Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (Travison et al., 2007), зафиксировало популяционное снижение тестостерона: у мужчин 2000-х годов уровень на 15–20% ниже, чем у мужчин того же возраста в 1980-х.

Низкий общий тестостерон (ниже 300 нг/дл) в исследовании HIM нашли у 38,7% мужчин старше 45 лет, обратившихся к врачу первичного звена (Mulligan et al., International Journal of Clinical Practice, 2006) [PMID 16846397]. Но это доля низких анализов, а не гипогонадизма: клинически значимый дефицит — сочетание симптомов и стойко низкого тестостерона — встречается гораздо реже (Endocrine Society, 2018). Симптомы неспецифичны: усталость, снижение либидо, депрессия, абдоминальное ожирение — и часто ошибочно списываются на «старение».

Общий vs свободный тестостерон: почему один анализ недостаточен

Около 98% тестостерона в крови связано с белками: 60–70% — с глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG), и 25–35% — с альбумином. Только 1–3% циркулирует в свободной форме. Именно свободный и слабо связанный с альбумином тестостерон (биодоступный) определяет клинические эффекты.

SHBG повышается с возрастом, при ожирении с инсулинорезистентностью, гипертиреозе, циррозе печени и приёме ряда препаратов. Мужчина с общим тестостероном 450 нг/дл и высоким SHBG может иметь уровень свободного тестостерона ниже нормы и выраженную симптоматику.

Минимальный диагностический профиль:
- Общий тестостерон (утром, натощак, двукратно)
- Свободный тестостерон (расчётный или равновесный диализ)
- SHBG
- ЛГ, ФСГ (для дифференциации первичного и вторичного гипогонадизма)
- Эстрадиол — при увеличении или болезненности грудных желёз
- Пролактин
- ПСА (простат-специфический антиген)
- Общий анализ крови (гемоглобин, гематокрит)
- По показаниям: липидный профиль, HbA1c

Первичный vs вторичный гипогонадизм

Первичный гипогонадизм — поражение яичек: повышены ЛГ и ФСГ при низком тестостероне. Причины: синдром Клайнфельтера, орхит, травма, варикоцеле, крипторхизм, химиотерапия.

Вторичный (центральный) гипогонадизм — нарушение на уровне гипоталамуса или гипофиза: низкие или нормальные ЛГ/ФСГ при низком тестостероне. Причины: ожирение, хронический стресс, апноэ сна, опиоиды, аденома гипофиза, гиперпролактинемия.

Важно: у мужчин с ожирением и инсулинорезистентностью часто наблюдается функциональный вторичный гипогонадизм — снижение веса повышает тестостерон, и тем сильнее, чем больше потерянный вес; у части мужчин это позволяет обойтись без TRT (мета-анализ Corona et al., European Journal of Endocrinology, 2013) [PMID 23482592].

Формы заместительной терапии тестостероном

Инъекции (тестостерона ципионат, энантат)

Наиболее изученная и доступная форма. Стандартная схема — 100–200 мг внутримышечно каждые 1–2 недели. Недостаток — колебания уровня («американские горки»): пик в первые 48 часов, спад к концу цикла. Подкожные микроинъекции каждые 3–4 дня (50–80 мг) обеспечивают более стабильный уровень.

Трансдермальные гели (AndroGel, Testogel)

Ежедневное нанесение на плечи, живот или внутреннюю поверхность бёдер. Обеспечивают стабильный уровень тестостерона в течение суток. Недостаток — риск переноса на партнёра или детей при контакте с кожей, вариабельность абсорбции (до 30% различий между пациентами).

Подкожные пеллеты (Testopel)

Имплантация гранул тестостерона под кожу ягодичной области каждые 3–6 месяцев. Обеспечивают наиболее стабильный уровень гормона без ежедневных процедур. Исследование Handelsman et al. (Clinical Endocrinology, 2017) показало удовлетворённость пациентов на уровне 85–90%. Недостаток — инвазивность процедуры, невозможность быстро прекратить терапию при побочных эффектах.

DHEA (дегидроэпиандростерон)

Прегормон надпочечников, конвертируемый в тестостерон и эстрогены. Мета-анализ в Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2005) показал умеренное повышение свободного тестостерона у мужчин старше 60 лет. DHEA не входит в рекомендации Endocrine Society (2018) и AUA (2018) по лечению дефицита тестостерона — ни как замена TRT, ни при пограничных значениях.

Мониторинг безопасности TRT

Согласно рекомендациям Endocrine Society (Bhasin et al., JCEM, 2018) и AUA (2018), мониторинг включает:

Каждые 3–6 месяцев:
- Общий и свободный тестостерон (цель — середина нормы; AUA: 450–600 нг/дл)
- Гематокрит (прекратить TRT при >54%: риск тромбоза)
- ПСА (при повышении >1,4 нг/мл за первые 12 месяцев — консультация уролога)
- Эстрадиол (целевой: 20–40 пг/мл; при повышении — пересмотр дозы и формы препарата, ингибитор ароматазы только по узким показаниям, см. ниже)

Ежегодно:
- Липидный профиль
- Денситометрия (при остеопении)
- Оценка настроения и качества жизни (опросник ADAM или AMS)

Естественная оптимизация тестостерона

Перед назначением TRT необходимо исключить и скорректировать модифицируемые факторы:

Сон. Мета-анализ в Sleep Medicine Reviews (2019): сокращение сна до 5 часов снижает тестостерон на 10–15%. Оптимум — 7–9 часов непрерывного сна.

Цинк. Добавки цинка оправданы при доказанном дефиците; что они повышают тестостерон у мужчин с нормальным цинком, не показано. Длительный приём больше 40 мг/сут превышает верхний допустимый уровень потребления для взрослых. В руководствах Endocrine Society и AUA цинк как способ лечения не рассматривается.

Витамин D3. В РКИ Pilz et al. (Hormone and Metabolic Research, 2011) приём 3332 МЕ витамина D ежедневно в течение года повысил общий тестостерон с 10,7 до 13,4 нмоль/л у мужчин с дефицитом витамина D. В более поздних РКИ у мужчин без выраженного дефицита эффекта на тестостерон не нашли (Lerchbaum et al., 2017 и 2019) [PMID 28938446] [PMID 30460609]. Восполнять стоит дефицит витамина D, а не принимать его ради тестостерона.

Силовые тренировки. Нагрузка вызывает кратковременный подъём тестостерона в первые часы после занятия; стойкое повышение базового уровня и лечение дефицита этим не показаны. Тренировки нужны для мышц, костей и снижения веса. Приоритет — базовые многосуставные упражнения.

Управление стрессом. Хронический стресс → кортизол → подавление ГнРГ → снижение тестостерона. Медитация, дыхательные практики, адаптогены (данные о влиянии ашваганды на тестостерон получены в небольших коротких исследованиях; в руководствах Endocrine Society и AUA она не рассматривается).

Часто задаваемые вопросы

Вызывает ли TRT рак простаты?
Согласно мета-анализу в Medicine (Boyle et al., 2016) и данным исследования Morgentaler (JAMA, 2023), TRT не повышает риск рака простаты у мужчин без предшествующей онкологии. Однако TRT противопоказана при нелеченном раке простаты.

Влияет ли TRT на фертильность?
Да. Экзогенный тестостерон подавляет выработку ФСГ и ЛГ, что снижает выработку сперматозоидов вплоть до их полного отсутствия (азооспермии). Руководства не рекомендуют ЗГТ мужчинам, которые планируют зачатие в ближайшее время. При планировании отцовства используют кломифен или ХГЧ.

В каком возрасте начинать проверять тестостерон?
При наличии симптомов — в любом возрасте. Скрининг всех мужчин без жалоб Endocrine Society (2018) не рекомендует: анализ сдают при симптомах и признаках дефицита — снижении влечения, редких утренних эрекциях, уменьшении яичек, переломах при небольшой травме.

Можно ли обойтись без TRT при низком тестостероне?
Нижняя граница нормы общего тестостерона — 264 нг/дл (9,2 нмоль/л) по Endocrine Society (2018) или 300 нг/дл по AUA (2018). Диагноз ставят только при сочетании симптомов и двух утренних анализов ниже нормы, а не по одной цифре. Если найдена обратимая причина — ожирение, апноэ сна, опиоиды, глюкокортикоиды, — сначала лечат её; решение о TRT принимают вместе с врачом.

Данная статья носит информационный характер и не является руководством к самолечению. Перед началом любой терапии необходима консультация специалиста.

Сердечно-сосудистая безопасность ЗГТ: данные исследования TRAVERSE

До 2023 года вопрос сердечно-сосудистой безопасности заместительной терапии тестостероном оставался открытым из-за разнородных наблюдательных данных и предупреждения FDA 2015 года о возможном повышении риска инфаркта миокарда. Исследование TRAVERSE (Testosterone Replacement Therapy for Assessment of Long-term Vascular Events and Efficacy Response in Hypogonadal Men), опубликованное в New England Journal of Medicine, изменило клинический контекст обсуждения [PMID 37326322].

Дизайн: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование некорректности (non-inferiority). В исследование включили 5246 мужчин 45–80 лет с симптомами гипогонадизма и двумя измерениями общего тестостерона ниже 300 нг/дл, имеющих установленное сердечно-сосудистое заболевание или высокий сердечно-сосудистый риск. Пациенты получали ежедневно трансдермальный 1,62% гель тестостерона с титрацией дозы для поддержания концентрации 350–750 нг/дл либо плацебо-гель. Средняя длительность лечения составила 21,7 месяца, средний период наблюдения — 33 месяца.

Первичная конечная точка — композит сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта — зарегистрирована у 7,0% в группе тестостерона против 7,3% в группе плацебо (HR 0,96; 95% ДИ 0,78–1,17; P<0,001 для некорректности). Композитные вторичные точки распределились между группами без значимых различий.

Однако TRAVERSE выявил клинически значимые сигналы по нежелательным явлениям, требующие учёта при назначении. В группе тестостерона была выше частота фибрилляции предсердий, острой почечной недостаточности и тромбоэмболии лёгочной артерии. Это согласуется с известными биологическими механизмами: повышение гематокрита, задержка натрия и воды, потенциальное усиление активности симпатической нервной системы.

Из этого следует практическая модель информированного согласия. Пациенту с подтверждённым гипогонадизмом и сердечно-сосудистым риском ЗГТ не противопоказана, но требует:

1. Базовой оценки риска тромбоэмболии (ранее перенесённый ТГВ или ТЭЛА — относительное противопоказание, рассматривать индивидуально).
2. Контроля ритма сердца у пациентов с пароксизмальной фибрилляцией предсердий в анамнезе.
3. Информирования пациента о невыявленной ранее ФП как возможном новом событии.

Дополнительный анализ TRAVERSE по анемии показал, что в подгруппе мужчин с гипогонадизмом и исходной анемией (гемоглобин ниже 12,7 г/дл) ремиссия анемии достигалась у 45% получавших тестостерон против 33,9% в группе плацебо к 12 месяцам терапии (P=0,002) [PMID 37889486]. Этот эффект клинически релевантен у пожилых пациентов с гипогонадизмом и хронической анемией неясной этиологии — рутинная оценка тестостерона входит в дифференциальный поиск.

TRAVERSE не доказывает кардиопротективный эффект тестостерона. Исследование показывает только non-inferiority — отсутствие превышения риска. Назначение ЗГТ для сердечно-сосудистой профилактики при нормальном уровне тестостерона не оправдано.

Эритроцитоз на ЗГТ: пороговые значения и протокол флеботомии

Повышение гематокрита — наиболее частое лабораторное осложнение терапии тестостероном. Механизм двойной: прямая стимуляция эритропоэза через подавление гепсидина и увеличение мобилизации железа, а также повышение чувствительности костного мозга к эритропоэтину. Частота вторичного эритроцитоза составляет 5–25% в зависимости от формы препарата (выше — инъекции эфиров с пиковыми концентрациями, ниже — трансдермальные формы).

Рекомендации Endocrine Society 2018 определяют гематокрит выше 54% как порог пересмотра терапии [PMID 29562364]. Практический протокол:

• Базовый общий анализ крови до начала терапии. Исходный гематокрит выше 48% (выше 50% у живущих в высокогорье) — относительное противопоказание по Endocrine Society 2018: ЗГТ откладывают до выяснения и коррекции причины.
  - Контрольный анализ через 3 и 6 месяцев, далее каждые 6–12 месяцев на стабильной дозе.
  - При гематокрите 52–53% — снижение дозы тестостерона на 25–30% или переход на трансдермальную форму, повторный контроль через 8 недель.
  - При гематокрите ≥54% — временная отмена терапии, рассмотрение терапевтической флеботомии.

Однако флеботомия не решает корневую причину — при сохранении высокой дозы тестостерона эритроцитоз рецидивирует. Поэтому стандартная тактика — комбинация: флеботомия для быстрой коррекции плюс пересмотр режима.

Клиническая значимость порога 54%: при гематокрите выше этого уровня повышается вязкость крови, риск венозного тромбоза и церебральной ишемии. У пациентов с ХОБЛ или обструктивным апноэ сна базовый гематокрит часто исходно повышен — в этой группе особенно важно до старта выяснить причину и скорректировать гипоксемию (SaO₂); отдельного порога гематокрита для неё руководства не задают.

Сопутствующая оценка: ферритин и трансферрин при стартовом повышении гематокрита, чтобы исключить истинную полицитемию vera (необходима оценка мутации JAK2 V617F при подозрении). Тромбоцитоз, спленомегалия, эритромелалгия — клинические маркеры, не объяснимые ЗГТ.

Пациентам, нуждающимся в продолжении терапии, рекомендуется:

• Адекватная гидратация (1,5–2 л воды в сутки).
  - Отказ от курения (само по себе повышает гематокрит на 2–3 процентных пункта).
  - Снижение длительности подкожных инъекций до еженедельных малых доз вместо двухнедельных больших — это сглаживает пиковую концентрацию и снижает стимуляцию эритропоэза.

Псевдогипогонадизм: SHBG и состояния, искажающие общий тестостерон

Изолированное измерение общего тестостерона недостаточно для постановки диагноза. У части мужчин с подозрением на гипогонадизм свободный тестостерон нормальный, а общий искажён изменённым SHBG; поэтому при общем тестостероне около нижней границы нормы или при состояниях, меняющих SHBG, Endocrine Society рекомендует определять свободный тестостерон [PMID 29562364]. Состояние называют псевдогипогонадизмом — клинических признаков андрогенной недостаточности нет, или они объясняются другой патологией.

Состояния, повышающие SHBG (общий тестостерон искусственно высокий, свободный — нормальный или низкий):

• Гипертиреоз (как явный, так и субклинический).
  - Цирроз печени и хронический гепатит.
  - Голодание, нервная анорексия, дефицит массы тела (ИМТ <18,5).
  - Хронический приём фенитоина, карбамазепина, эстрогенов.
  - Возрастной физиологический подъём SHBG примерно 1% в год после 40 лет.

Состояния, снижающие SHBG (общий тестостерон искусственно низкий, свободный — нормальный):

• Ожирение и метаболический синдром (наиболее частая причина у мужчин 40–60 лет).
  - Сахарный диабет 2 типа.
  - Гипотиреоз.
  - Терапия глюкокортикоидами, андрогенными стероидами.
  - Нефротический синдром.

Алгоритм дифференциации:

1. При общем тестостероне 230–350 нг/дл (пограничная зона) — обязательно измерить SHBG и рассчитать свободный тестостерон по формуле Vermeulen (требуются альбумин и SHBG) либо измерить непосредственно методом равновесного диализа.
2. Расчётный свободный тестостерон в пределах нормы лаборатории при нормальной клинике — диагноз гипогонадизма не ставится.
3. Свободный тестостерон ниже нормы при наличии симптомов — диагноз подтверждается (ориентир исследования EMAS для мужчин 40–79 лет: свободный ниже 64 пг/мл, или 220 пмоль/л, при общем ниже 320 нг/дл и трёх сексуальных симптомах [PMID 20554979]), переходят к дифференциации первичный/вторичный по ЛГ и ФСГ.

Прямой иммуноанализ свободного тестостерона ненадёжен — занижает значения. Стандарт — равновесный диализ или расчёт по формуле Vermeulen из лаборатории, дающей валидированный общий тестостерон (LC-MS/MS предпочтительнее иммуноанализа у пациентов с ИМТ выше 30).

Особый случай — функциональный гипогонадизм при ожирении. Снижение SHBG и центральное подавление гипоталамо-гипофизарной оси даёт двойное снижение общего тестостерона. Стандарт первой линии — снижение массы тела: прирост тестостерона тем больше, чем больше потерянный вес, и у части пациентов он возвращается в норму без ЗГТ [PMID 23482592].

Сохранение фертильности на фоне ЗГТ: ХГЧ, СМЭР, ингибиторы ароматазы

Экзогенный тестостерон подавляет секрецию ЛГ и ФСГ через отрицательную обратную связь, что в течение 3–6 месяцев приводит к остановке внутриклеточного сперматогенеза. У части мужчин на ЗГТ развивается азооспермия — полное отсутствие сперматозоидов в эякуляте. После отмены восстановление сперматогенеза занимает в среднем 6–12 месяцев, но у части пациентов (особенно при длительности терапии более 3 лет) полного восстановления может не произойти.

Для мужчин репродуктивного возраста, планирующих отцовство, разработаны протоколы сохранения фертильности на терапии [PMID 33933392].

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) — структурный аналог ЛГ, стимулирует клетки Лейдига к продукции внутритестикулярного тестостерона. Стандартный режим: 500–1500 МЕ подкожно дважды в неделю параллельно с экзогенным тестостероном. В мета-анализе 196 пациентов общий тестостерон вырос с 284,5 до 565,6 нг/дл, ADAM-балл улучшился (P<0,0001). При монотерапии ХГЧ как альтернативе ЗГТ эффективность сопоставима с тестостероном для коррекции симптомов, но сохраняется сперматогенез.

Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (СМЭР):

• Кломифена цитрат 25–50 мг через день внутрь — блокирует эстрогеновую обратную связь на уровне гипоталамуса, увеличивает секрецию ГнРГ. В систематическом обзоре 512 пациентов общий тестостерон возрос со 167,9 до 366,2 нг/дл (P<0,0001).
  - Энкломифен (изомер кломифена) — более селективный антагонист, меньше зрительных побочных эффектов.

СМЭР применимы только при вторичном гипогонадизме (сохранная функция тестикул и гипоталамо-гипофизарной оси) — при первичном гипогонадизме эффект отсутствует.

Ингибиторы ароматазы (анастрозол 0,5–1 мг через день или 2 раза в неделю) повышают тестостерон за счёт блокирования периферической конверсии в эстрадиол [PMID 36835974]. Чаще используются у пациентов с гипогонадизмом ожирения (где конверсия в жировой ткани значимо повышена) или при гиперэстрогенемии на ЗГТ. Длительная монотерапия ингибиторами ароматазы у мужчин может снижать минеральную плотность костной ткани — необходим контроль остеоденситометрии.

Клиническая комбинация для сохранения фертильности при необходимости полноценной ЗГТ:

1. Тестостерона ципионат или энантат в стандартных дозах + ХГЧ 1500 МЕ 2 раза в неделю с момента старта терапии.
2. Контроль спермограммы каждые 6 месяцев.
3. При планировании зачатия — отмена тестостерона за 3–6 месяцев, продолжение ХГЧ, добавление кломифена 25 мг через день. У части пациентов целесообразно добавление рекомбинантного ФСГ 75–150 МЕ 2–3 раза в неделю.

Криоконсервация спермы до начала ЗГТ — простейшая страховочная стратегия, рекомендуется обсудить со всеми пациентами младше 50 лет.

Управление эстрадиолом на ЗГТ: целевой диапазон и роль анастрозола

Тестостерон периферически ароматизируется в эстрадиол ферментом ароматазой, экспрессирующимся в жировой ткани, мышцах и головном мозге. Эстрадиол у мужчин выполняет физиологические функции: поддержание минеральной плотности костей, регуляция либидо, эндотелиальная функция, ингибирующая обратная связь на гипоталамус. Полное подавление эстрадиола клинически вредно.

Физиологический диапазон эстрадиола у мужчин по методу LC-MS/MS — 10–40 пг/мл. На фоне ЗГТ у 5–15% пациентов развивается гиперэстрогенемия (эстрадиол выше 50 пг/мл), особенно при:

• ИМТ выше 30 (ароматизация в адипоцитах).
  - Использовании инъекционных эфиров тестостерона с высокими пиковыми концентрациями.
  - Генетических полиморфизмах CYP19A1 с повышенной активностью ароматазы.

Клинические проявления повышенного эстрадиола: гинекомастия, задержка жидкости с прибавкой массы, эмоциональная лабильность, парадоксальное снижение либидо, повышенное артериальное давление.

Прежде чем назначать ингибитор ароматазы, необходима верификация:

1. Подтверждённое лабораторное повышение эстрадиола методом LC-MS/MS (иммуноанализ у мужчин ненадёжен и часто завышает значения в 2–3 раза).
2. Клинические симптомы, а не только изолированная цифра.
3. Исключение альтернатив: пересмотр дозы тестостерона, переход на трансдермальную форму, снижение массы тела.

Протокол анастрозола: 0,25–0,5 мг 2 раза в неделю (стартовая доза). Цель — поддержать эстрадиол в диапазоне 20–35 пг/мл, не ниже. Контроль эстрадиола и тестостерона через 4–6 недель после начала или коррекции дозы [PMID 36835974].

Риски агрессивного подавления эстрогена (эстрадиол <15 пг/мл):

• Ускоренная потеря минеральной плотности кости. Эстрадиол у мужчин — главный регулятор остеокластической активности, важнее самого тестостерона.
  - Артралгии и снижение качества жизни.
  - Парадоксальное ухудшение липидного профиля (повышение ЛПНП).
  - Снижение либидо и эректильной функции.
  - Снижение когнитивной функции (по данным когортных исследований у пожилых мужчин).

Альтернативы ингибитору ароматазы первой линии:

• Снижение разовой дозы тестостерона и увеличение частоты инъекций (например, 50 мг подкожно 2 раза в неделю вместо 200 мг внутримышечно каждые 2 недели).
  - Переход с инъекций на трансдермальный гель или пластырь.
  - Снижение массы тела на 5–10% — уменьшает периферическую конверсию.

Рутинное профилактическое назначение анастрозола всем пациентам на ЗГТ не рекомендуется и противоречит данным об эстрадиол-зависимой регуляции костной ткани и сосудистого тонуса у мужчин.