Коротко
Что это. Гивосиран (торговое название Givlaari) — подкожная инъекция раз в месяц при острой печёночной порфирии. Одобрен FDA в ноябре 2019 года, для взрослых.
Чем принципиален. Он не лечит приступ, а не даёт ему начаться: гасит самый первый фермент цепочки, из-за которого копятся ядовитые заготовки.
Кому. Взрослым с подтверждённой острой печёночной порфирией и повторяющимися приступами.
Что ломается
Гем — не только часть гемоглобина. Он входит в состав множества ферментов, и печень производит его постоянно. Собирается гем цепочкой из восьми шагов, каждый со своим ферментом.
При острой печёночной порфирии один из шагов работает плохо. Казалось бы, беда в нехватке готового гема — но главная беда в другом.
Готовый гем по принципу обратной связи тормозит первый фермент цепочки, ALAS1: хватит, больше не надо. Когда гема не хватает, тормоз ослабевает, и первый фермент разгоняется. Цепочка начинает работать быстрее, но упирается в поломку — и перед ней копятся незавершённые заготовки.
Две из них ядовиты для нервной системы: аминолевулиновая кислота и порфобилиноген. Именно они, а не нехватка гема, дают клиническую картину.
Получается порочный круг, и он объясняет, почему приступы провоцируются вещами, которые заставляют печень производить больше гема: некоторыми лекарствами, алкоголем, голоданием, инфекциями, гормональными колебаниями цикла.
Как выглядит приступ
▸ Жестокая боль в животе — главное и самое частое; обследование при этом не находит хирургической причины, и больного нередко успевают прооперировать «на всякий случай»;
▸ тошнота и рвота, задержка стула;
▸ учащённый пульс и повышение давления;
▸ слабость в руках и ногах — иногда до паралича, потому что страдают периферические нервы;
▸ судороги, тревога, спутанность сознания — при тяжёлом течении;
▸ потемнение мочи на свету.
Приступ длится днями и часто требует госпитализации. До постановки диагноза таких пациентов годами лечат от чего угодно: от гастрита до соматоформного расстройства.
Средство обрыва приступа известно — гемин внутривенно: готовый гем восстанавливает обратную связь и гасит разогнавшийся первый фермент. Но это тушение пожара. Между приступами оставались только запреты: избегать провокаторов, не голодать, следить за лекарствами.
Идея: держать первый фермент приглушённым постоянно
Если проблема в том, что первый фермент разогнался, — можно удерживать его приглушённым всё время, а не только в момент приступа.
Гивосиран — малая интерферирующая РНК. Она находит в клетках печени рабочую копию гена ALAS1 и помечает её на уничтожение. Фермента производится меньше, цепочка идёт медленнее, и токсичные заготовки не успевают накапливаться.
Обратите внимание на устройство: препарат не пытается починить сломанный шаг цепочки. Он перекрывает кран выше поломки. Точно тот же ход применён при первичной гипероксалурии — там лумасиран глушит исправный фермент, стоящий выше дефектного. Приём один, болезни разные.
Что показало исследование ENVISION
Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование третьей фазы: 94 пациента с симптомной острой печёночной порфирией, 48 на гивосиран и 46 на плацебо, инъекции раз в месяц в течение полугода.
Первичной точкой была годовая частота составных приступов у пациентов с острой перемежающейся порфирией — самой частой разновидностью болезни. Составным приступом считался такой, который привёл к госпитализации, к срочному визиту за помощью или к введению гемина на дому: то есть учитывались события, реально менявшие жизнь, а не любое недомогание.
| ENVISION, 6 месяцев | Гивосиран | Плацебо |
|---|---|---|
| Годовая частота приступов | 3,2 | 12,5 |
| Снижение | на 74% (p<0,001) | — |
| Аминолевулиновая кислота и порфобилиноген в моче | Снизились | — |
| Дни применения гемина | Меньше | — |
| Ежедневные оценки боли | Лучше | — |
Нежелательные явления, встречавшиеся чаще на препарате: повышение печёночных ферментов, изменения креатинина и расчётной скорости фильтрации, реакции в месте укола.
Три года наблюдения
Исследование продолжили в открытом режиме, переведя на препарат и группу плацебо; всего в продолжении участвовали 93 человека.
| К 36 месяцу | Непрерывный гивосиран | Переведённые с плацебо |
|---|---|---|
| Пациенты без единого приступа | 86% | 92% |
| Годовые дни применения гемина | Медиана 0,0–0,4 | Снизились с 16,2 до 0,4 |
| Физический компонент качества жизни (SF-12) | +8,6 | +9,4 |
| Психический компонент (SF-12) | +8,1 | +3,2 |
| Общая оценка здоровья (EQ-5D) | +18,9 | +9,9 |
Медиана годовой частоты приступов на препарате составила 0,4 — то есть меньше одного приступа в год вместо десятка.
Строка про гемин говорит о клинической ценности больше, чем проценты: у переведённых с плацебо число дней, когда нужно было экстренно вводить гемин, упало с шестнадцати в год почти до нуля.
Чем платят
Список предостережений здесь заметно длиннее, чем у родственных препаратов, и каждый пункт требует действия.
▸ Анафилаксия. Встречалась менее чем у одного процента, но именно поэтому препарат вводит медработник, имея под рукой средства неотложной помощи. Тяжёлая гиперчувствительность к препарату — единственное формальное противопоказание.
▸ Поражение печени. Печёночные пробы проверяют исходно и периодически; при тяжёлом или клинически значимом повышении лечение прерывают, а при возобновлении снижают дозу до 1,25 мг/кг с возможным возвратом к полной.
▸ Почки. Описаны изменения креатинина и расчётной скорости фильтрации — функцию почек отслеживают.
▸ Реакции в месте укола, в том числе возвратные — когда реакция вспыхивает на месте прежней инъекции.
▸ Повышение гомоцистеина. Его измеряют до начала и следят в динамике; при росте обсуждают приём витамина B6.
▸ Панкреатит. При сильной боли в верхней части живота его нужно активно исключать, а не списывать на очередной приступ порфирии — ошибка здесь особенно вероятна, ведь боль в животе и есть главный симптом болезни.
Кому не подходит
▸ Детям и подросткам — показание ограничено взрослыми.
▸ При тяжёлой гиперчувствительности к гивосирану — формальное противопоказание.
▸ Как средство обрыва приступа — начавшийся приступ лечат гемином, препарат работает на предотвращение.
▸ Как замена осторожности — избегать провоцирующих лекарств, не голодать и следить за циклом по-прежнему необходимо.
Чего пока сказать нельзя
▸ Отдалённые осложнения не изучались. При этой болезни со временем растут риски поражения почек и рака печени; влияет ли на них снижение уровня заготовок, исследования не показали.
▸ Хронические жалобы между приступами улучшались, но первичной точкой была именно частота приступов; насколько уходит фоновая боль и нейропатия — вопрос открытый.
▸ Значение роста гомоцистеина неясно. Показатель повышается закономерно, но чем это грозит при многолетнем приёме, неизвестно.
▸ Наблюдение — три года, а лечение предполагается пожизненным.
▸ Группа небольшая: 94 участника в основном исследовании, 93 в продолжении.
Итог
▸ Первый препарат для предотвращения приступов, а не для их обрыва.
▸ Глушит первый фермент цепочки ALAS1 — перекрывает кран выше поломки, вместо того чтобы чинить сломанный шаг.
▸ Приступов на 74% меньше за полгода двойного слепого сравнения: 3,2 против 12,5 в год.
▸ За три года без единого приступа обошлись 86–92% пациентов, а дни экстренного гемина упали с 16,2 до 0,4 в год.
▸ Требует наблюдения: печень, почки, гомоцистеин, настороженность к панкреатиту.
▸ Осторожность с провокаторами остаётся — препарат снижает риск, но не отменяет правил жизни с порфирией.
Разобрать свой случай — подтверждён ли диагноз анализом мочи на порфобилиноген и генетически, и есть ли показание к профилактике — можно на консультации; заказать препарат — здесь.
Источники
1. Balwani M, et al. Phase 3 Trial of RNAi Therapeutic Givosiran for Acute Intermittent Porphyria. N Engl J Med. 2020;382(24):2289–2301. PMID 32521132
2. Kuter DJ, et al. Efficacy and safety of givosiran for acute hepatic porphyria: Final results of the randomized phase III ENVISION trial. J Hepatol. 2023;79(5):1150–1158. PMID 37479139
3. Ventura P, et al. Efficacy and safety of givosiran for acute hepatic porphyria: 24-month interim analysis of the randomized phase 3 ENVISION study. Liver Int. 2022;42(1):161–172. PMID 34717041
4. GIVLAARI (givosiran) — инструкция по применению (US Prescribing Information), Alnylam Pharmaceuticals, Inc.
