Коротко
Що це. Мірогабалін (торгова назва Tarlige) — таблетки при невропатичному болю, той самий клас, що прегабалін і габапентин. Схвалений у Японії та низці країн Азії; у США і Європі схвалення немає.
Чим принциповий. Він прицільніше сідає на ту частину мішені, що відповідає за знеболення, і довше на ній утримується.
Кому. При невропатичному болю — постгерпетичній невралгії та діабетичній нейропатії. Причому розбирати його варто не як готове рішення, а як повчальний приклад.
Що за біль
Звичний біль має джерело: рана, запалення, розтягнення. Нерв його чесно передає, і знеболювальне працює за джерелом.
Невропатичний біль влаштований інакше. Пошкоджений сам провідник сигналу — нерв або провідний шлях. Джерела у звичайному сенсі немає: болить не тому, що щось пошкоджене зараз, а тому, що зіпсована сигналізація.
Звідси його впізнавані дивацтва:
▸ печіння, наче шкіру ошпарили;
▸ прострілі як струмом, раптові й короткі;
▸ оніміння впереміш із болем — ділянка водночас і не відчуває, і болить;
▸ біль від легкого дотику — коли простирадло чи рукав стають нестерпними.
Дві найчастіші причини — оперізувальний лишай, що лишає після себе постгерпетичну невралгію, і цукровий діабет, за якого роками пошкоджуються довгі нерви стоп і гомілок.
Звичайні знеболювальні тут працюють погано: немає запалення, на яке вони розраховані. Допомагають препарати, які заспокоюють перезбуджений нерв, — і ось тут з'являється клас, про який мова.
Ідея класу: не заглушити біль, а вгамувати збуджений провід
У закінченні нерва є кальцієві канали: коли крізь них входить кальцій, викидаються речовини-передавачі, і сигнал іде далі. У пошкодженого нерва цей механізм розладнаний — каналів стає більше, і сигнал іде з будь-якого приводу й без приводу.
У каналу є допоміжна частина — субодиниця α2δ. Прегабалін і габапентин сідають саме на неї і зменшують надмірний викид передавачів. Це не знеболення у звичному сенсі, а приглушення надто чутливої проводки.
Працює, але з відомою платою: сонливість, запаморочення, набряки, набір ваги. Для препарату, який приймають роками, це плата чимала.
Ідея препарату: влучити в потрібну половину мішені
Далі починається тонкість. Субодиниця α2δ існує у двох варіантах:
▸ α2δ-1 — із нею пов'язують знеболювальну дію;
▸ α2δ-2 — із нею пов'язують запаморочення й сонливість.
Прегабалін сідає на обидві. Звідси логічний хід: зробити молекулу, яка віддає перевагу першій.
Мірогабалін влаштований саме так, і в нього є друга особливість, ще важливіша за перевагу: він відділяється від α2δ-1 повільно, а від α2δ-2 швидко. Тобто затримується там, де потрібен, і не затримується там, де заважає.
Порівняння, яке тут доречне: якщо на пульті дві кнопки під одним пальцем — «тихіше біль» і «тихіше свідомість», — можна зробити палець тоншим і натискати переважно першу, затримуючись на ній довше.
Гарна ідея. Далі — що вийшло на практиці.
Що показали дослідження
Постгерпетична невралгія. Багатоцентрове подвійне сліпе дослідження третьої фази: 765 рандомізованих пацієнтів, 763 увійшли до аналізу, чотири групи — плацебо і мірогабалін 15, 20 і 30 мг на добу, до 14 тижнів. Дослідження завершили 87,7%. Первинною точкою була середня щоденна оцінка болю за шкалою від 0 («болю немає») до 10 («найсильніший можливий біль»).
| Постгерпетична невралгія, 14 тижнів | Різниця з плацебо |
|---|---|
| Мірогабалін 15 мг/добу | −0,41 бала |
| Мірогабалін 20 мг/добу | −0,47 бала |
| Мірогабалін 30 мг/добу | −0,77 бала |
| Значущість | В усіх трьох групах |
Об'єднаний аналіз двох опорних досліджень. Дані 1587 пацієнтів — 824 з діабетичним невропатичним болем і 763 з постгерпетичною невралгією, близько 350 центрів у шести країнах Азії. І тут картина суворіша:
| Об'єднаний аналіз, 14 тижнів | Різниця з плацебо |
|---|---|
| 15 мг раз на добу | Значущої переваги не показала |
| 10 мг двічі на добу (20 мг/добу) | −0,31 (95% ДІ −0,55…−0,08) |
| 15 мг двічі на добу (30 мг/добу) | −0,63 (95% ДІ −0,86…−0,40) |
Ціна, якої вибірковість не скасувала
А тепер головне — те, заради чого препарат і створювався. Молекулярна вибірковість обіцяла менше сонливості й запаморочення. Ось що вийшло насправді:
| Небажане явище | Плацебо | 15 мг/добу | 20 мг/добу | 30 мг/добу |
|---|---|---|---|---|
| Сонливість | 3,8% | 10,8% | 14,5% | 19,1% |
| Запаморочення | 2,7% | 5,7% | 9,1% | 13,1% |
Читати цю таблицю потрібно разом із попередньою. Найбільше полегшення і найбільша сонливість — на одній і тій самій дозі. У кожного п'ятого пацієнта на 30 мг на добу була сонливість, у кожного восьмого — запаморочення. Прицільність до α2δ-1 пояснює молекулярний механізм, але не позбавила побічних ефектів класу — вона щонайбільше зсунула співвідношення.
Відміни через ці явища були нечастими: 0,6–1,9% залежно від дози в 14-тижневих дослідженнях. Але за річного спостереження при діабетичному невропатичному болю припинили лікування через небажані явища вже 13,1% — кожен восьмий. Із 214 залучених пацієнтів до кінця дійшли 172 (80,4%); показники болю при цьому знижувалися протягом усіх 52 тижнів.
Як правильно читати 0,77 бала
Цифра має бентежно малий вигляд, і на цьому місці легко помилитися в обидва боки.
Це не все полегшення, яке відчуває пацієнт. Вимірюється різниця між групами, а в дослідженнях болю поліпшення на плацебо велике: люди відзначають зниження болю і на пустушці. Пацієнт на препараті відчуває і своє поліпшення, і плацебо-складову — а в таблицю потрапляє лише те, що лишилося зверху.
І все ж це скромно. Клінічно відчутним зазвичай вважають зниження болю приблизно на третину або на два бали. Різниця в 0,63–0,77 бала помітно менша — але це властивість усього класу, а не саме цього препарату. Так мають вигляд цифри і в прегабаліну, і в габапентину: у лікуванні невропатичного болю немає засобів, які прибирали б його цілком.
Середні приховують розкид. За середньою різницею стоять і ті, кому препарат допоміг виразно, і ті, кому не допоміг зовсім. Тому в цьому класі заведено оцінювати ефект у конкретної людини за кілька тижнів і відміняти препарат, якщо відповіді немає, замість того щоб продовжувати «про всяк випадок».
Чого поки що сказати не можна
▸ Перевагу над прегабаліном не доведено. Прямих порівнянь достатньої якості й розміру не проводилося. Зіставляти результати різних досліджень між собою некоректно — у них різні пацієнти, шкали і рівень плацебо-відповіді.
▸ Вивчені лише азійські популяції. Усі опорні дослідження йшли в Японії, Південній Кореї, на Тайвані, у Сінгапурі, Малайзії й Таїланді. Відмінності в обміні ліків між популяціями відомі, і переносити результати напряму не можна.
▸ Схвалень FDA та Європейського агентства немає. Це не вирок молекулі, але означає, що незалежної оцінки цих регуляторів препарат не проходив.
▸ Горизонт спостереження — рік. Для болю, який лікують десятиліттями, це небагато.
▸ Вплив на функцію та якість життя — сон, працездатність, настрій — вимірювався не як первинна точка; наскільки полегшення в 0,6 бала змінює життя, із цих даних не випливає.
Кому і що варто розуміти до початку
▸ Очікування має бути реалістичним. Мета цього класу — зробити біль стерпним, а не прибрати його. Очікування «стане не боляче» веде до розчарування і до нескінченного нарощування дози.
▸ Доза нарощується поступово — саме тому, що сонливість і запаморочення залежать від дози і зазвичай слабшають у міру звикання.
▸ Перші тижні — не за кермо, доки не ясно, як переноситься.
▸ Відсутність відповіді — привід відмінити, а не терпіти побічні ефекти без користі.
▸ Різка відміна небажана для всього класу — зниження дози обговорюється з лікарем.
Підсумок
▸ Той самий клас, що прегабалін, але прицільніший до α2δ-1 і з повільним від неї відділенням.
▸ Знеболення доведене і зростає з дозою: різниця з плацебо 0,41–0,77 бала з десяти.
▸ Найменша доза в об'єднаному аналізі не спрацювала — значущість дали лише 20 і 30 мг на добу.
▸ Вибірковість не скасувала плати: сонливість 19,1% і запаморочення 13,1% на максимальній дозі проти 3,8% і 2,7% на плацебо.
▸ За рік лікування кожен восьмий припинив приймання через небажані явища.
▸ Доступний лише в Японії та частині Азії; переваги над прегабаліном ніхто не показав.
Про купівлю. Картки цього препарату в нашому магазині немає, і це свідомо: він не схвалений ні в США, ні в Європі, а поручитися за справжність того, що продається поза японським аптечним ланцюгом, неможливо. Розібрати свій біль — якого він походження і які з доступних засобів доречні — можна на консультації.
Джерела
1. Kato J, et al. Mirogabalin for the management of postherpetic neuralgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study in Asian patients. Pain. 2019;160(5):1175–1185. PMID 30913164
2. Kato J, et al. Safety and Efficacy of Mirogabalin for Peripheral Neuropathic Pain: Pooled Analysis of Two Pivotal Phase III Studies. Clin Ther. 2021;43(5):822–835.e16. PMID 34059327
3. Baba M, et al. Long-term safety and efficacy of mirogabalin in Asian patients with diabetic peripheral neuropathic pain. J Diabetes Investig. 2020;11(3):693–698. PMID 31722446
