Кордицепс і аритмії: розбір метааналізу Wang et al., 2022

Коротко

ЧСС — частота серцевих скорочень; брадіаритмії — ритм, повільніший за 60, тахіаритмії — швидший за 100 ударів за хвилину. РКД — рандомізоване контрольоване дослідження: учасників за жеребом розподіляють на групи. PI3K-Akt — внутрішньоклітинний сигнальний шлях. RR і SMD пояснено нижче, у розділі «Як читати числа».

Розбір статті Wang L, Front Pharmacol 2022: метааналіз 19 китайських РКД (1805 пацієнтів) і комп’ютерний пошук механізмів. Перша частина відповідає на питання «що сталося з пацієнтами», друга — «де засіб теоретично може діяти». Друга не підтверджує першу: механізм на комп’ютері ≠ клінічний ефект.

Як читати позначки

Простими словами. Позначка у квадратних дужках після тези — рівень доказовості. Перші чотири позначки — дані про людей: що вища, то надійніша; «традиційне застосування» означає лише, що засіб використовують; стаття цього не доводить. Решта — дані не з досліджень у людей. Розрахунки й досліди на тваринах підказують, де шукати, але не відповідають на питання, чи допоможе засіб людині.

01 · Стаття

Вивчали не дикий гриб і не будь-яку добавку «з кордицепсом», а капсули Ningxinbao — стандартизований препарат традиційної китайської медицини з порошку сухого міцелію кордицепсу, вирощеного методом рідинної глибинної ферментації. Вид гриба і штам у статті не названо. Доза в РКД — 0,5 г 3 рази на день, в одному РКД — 0,25 г 3 рази на день. Препарат широко застосовується при аритміях, зокрема при атріовентрикулярній блокаді, рефрактерній брадикардії та блокадах провідності [традиц. застосування].

Відправна точка — автори самі пишуть, що надійних наукових доказів застосування кордицепсу для лікування та профілактики аритмій немає: доступні РКД малі й дають суперечливі результати. Мотив авторів: антиаритмічні препарати, за їхніми словами, не довели зниження смертності й дають побічні ефекти (цит. за Hao et al., 2015). Підставою відмовитися від призначених препаратів це не є: в усіх дослідженнях капсули лише додавали до стандартного лікування.

Простими словами. ЧСС — частота серцевих скорочень, АВ-блокада — затримка сигналу між передсердями та шлуночками, СССВ — синдром слабкості синусового вузла. «Двонаправлена дія» в назві статті (Bidirectional regulatory effects…) — твердження, що один засіб допомагає і при повільному, і при швидкому ритмі.

02 · Методи

Пошук — PubMed і чотири китайські бази (CNKI, Wanfang, VIP, SinoMed), до 30.12.2021; усі 19 включених досліджень опубліковано китайською мовою. Включали рандомізовані дослідження «Ningxinbao + стандартна терапія проти самої лише стандартної терапії». У кожній групі — не менше 10 осіб, спостереження — не менше 2 тижнів. Виключали нерандомізовані й несліпі дослідження та роботи з балом за шкалою Jadad менше 2. Шкала Jadad — коротка оцінка якості РКД: як проведено жеребкування, чи було «засліплення», чи описано вибулих; що вищий бал, то суворіше дослідження. У підсумкових роботах було 3 або 4 бали.

Схема «додавання». Обидві групи лікували однаково, одній додали капсули: 918 осіб проти 887. Схема відповідає на питання «чи є користь від додавання до лікування», але не на питання «чи може кордицепс замінити ліки». У вступі згадано порівняння з плацебо, але чи отримувала контрольна група плацебо, у статті не описано.

Як читати числа

• RR — відносний ризик: частка «тих, хто відповів», із Ningxinbao, поділена на частку в контролі. RR 1 — різниці немає. Умовний приклад, не зі статті: якщо в контролі відповіли 50%, RR 1,24 дає 62%; абсолютних часток за групами в статті немає.
• SMD — стандартизована різниця середніх, у частках розкиду показника, а не в ударах за хвилину. SMD 0 — різниці немає.
• 95% ДІ — довірчий інтервал: діапазон, де з високою ймовірністю лежить справжнє значення. Якщо він не містить 1 (для RR) або 0 (для SMD), відмінність вважають значущою.
• I² — частка розбіжностей між дослідженнями, яку не можна пояснити випадковістю. Що ближче до 100%, то сильніше дослідження суперечать одне одному.
• p — імовірність отримати такий результат випадково, якщо ефекту немає. Поріг у статті — 0,05.

03 · Ефективність

6 РКД при брадіаритміях (641 особа) і 13 при тахіаритміях (1164 особи), від 20 до 180 учасників у кожному, лікування від 2 тижнів до 1,5 року, усі в Китаї. За назвами досліджень, пацієнти дуже різнилися. При брадіаритміях — літні люди та хворі з нижнім інфарктом міокарда; фон у 4 з 6 — триметазидин. При тахіаритміях — шлуночкова екстрасистолія при ІХС (ішемічній хворобі серця) та вірусному міокардиті, шлуночкові аритмії при нестабільній стенокардії, пароксизмальна фібриляція передсердь; фон — аміодарон, пропафенон, верапаміл, метопролол та інші. Об’єднання їх в одне число — припущення авторів. 16 досліджень використовували «загальну ефективність» як головний результат.

Загальна ефективність

В усіх чотирьох групах частка «тих, хто відповів», вища при додаванні капсул, жоден інтервал не торкається 1, в усіх групах p < 0,0001 [метааналіз РКД]. У групі «змішаних» аритмій I² = 88%: дослідження сильно розходяться між собою, і загальне число для них найменш надійне.

Що таке «ефективність». Критерії «загальної ефективності» у статті не розкрито: невідомо, що саме вважали відповіддю на лікування і чи однаково це визначали в 16 дослідженнях. Ми знаємо, що «тих, хто відповів», стало більше приблизно на 24–40% у відносних одиницях, але не знаємо, що означає «відповів» і скільки це людей у штуках. Результат сурогатний — показник, який змінюється раніше за кінцевий результат і який простіше виміряти, але він не дорівнює тому, що важливо для пацієнта. Даних про смертність, інсульти та госпіталізації в статті немає.

Частота скорочень

Значущий лише один результат: при брадіаритміях середня ЧСС із капсулами зросла (272 особи, I² 0%) [2 РКД]. Мінімальна ЧСС при брадіаритміях і середня ЧСС при тахіаритміях достовірно не змінилися [2 РКД]. При цьому текст статті пише про «значуще підвищення» середньої ЧСС при тахіаритміях з I² = 0%. У таблиці 2 — SMD −1,14, p = 0,19, I² = 97%. Від’ємна SMD означає зниження, а не підвищення, й інтервал перетинає 0. Мінімальну ЧСС при брадіаритміях текст теж називає значуще зрослою, хоча p = 0,19. А в тому самому абзаці про брадіаритмії, реченням раніше, текст статті стверджує, що ЧСС після лікування між групами не відрізнялася.

Простими словами. У цих місцях текст статті сильніший за власні цифри. Вірити варто таблиці.

Результати одного дослідження

Шлуночкові аритмії, Tao et al., 2014 (40 / 41 особа). Текст статті говорить про «більше зниження» всіх чотирьох порушень. За цифрами три інтервали широко перетинають 1, а для фібриляції шлуночків верхня межа 0,98 і p = 0,05 — на самій межі значущості [1 РКД].

Xu і Zheng, 1992 (за назвою — подвійне сліпе, 64 пацієнти): за словами авторів статті, капсули мали «м’яку» дію — зменшували серцебиття та дискомфорт у грудях, спричинені шлуночковою екстрасистолією [1 РКД]. Цифр немає, лише словесна оцінка. Дослідженню понад 30 років.

Cao et al., 2021 (66 / 66 осіб, 2 місяці), маркери запалення, SMD: hs-CRP (високочутливий С-реактивний білок) 2,86, IL6 (інтерлейкін-6) 2,29, TNF (фактор некрозу пухлини) 2,13. Автори пишуть, що рівні в групі Ningxinbao були «кращими», але чому різниця додатна і в який бік змінилися маркери, не пояснено [1 РКД].

04 · Безпечність

НЯ (небажані явища) згадували всі 6 досліджень щодо брадіаритмій, числом — три. НЯ з боку травлення в групі Ningxinbao були значуще рідшими [3 РКД]. При тахіаритміях НЯ кількісно описали 8 досліджень. Автори пишуть про «явну різницю» — менше НЯ з боку серця та травлення в групі Ningxinbao, але чисел не наведено [РКД, без чисел]. В анотації: серйозних НЯ під час приймання кордицепсу не було. Загалом про НЯ повідомили 14 з 19 досліджень: шкірна алергія, нудота, блювання, дискомфорт у животі та інші; у якій групі вони виникали, у статті не вказано.

• Обидві групи отримували ту саму стандартну терапію. Чому додавання капсул знижувало частоту НЯ, а не підвищувало її, у статті не пояснено.
• Дослідження малі (20–180 осіб) і тривали від 2 тижнів до 1,5 року; рідкісні НЯ в таких вибірках можуть не проявитися.
• У метааналізі взаємодію капсул з антиаритмічними препаратами окремо не аналізували; лише одне дослідження (Liu, Chen, 2018), судячи з назви, оцінювало безпечність поєднання.
• Об’єднаної оцінки НЯ за всіма дослідженнями немає.

Простими словами. «Серйозних НЯ не було» в невеликих коротких дослідженнях не дорівнює «безпечно при тривалому прийманні». Усі учасники при цьому лікувалися в лікарів стандартними препаратами.

05 · Механізми in silico

Друга половина статті — мережева фармакологія: вона зіставляє списки з баз «на які білки можуть діяти речовини рослини» і «які гени пов’язані з хворобою»; збіги вважають кандидатами в механізм [in silico].

Конвеєр розрахунку: 18 речовин кордицепсу з бази TCMSP → 159 білків-мішеней → перетин із генами аритмій із GeneCards → мережа білків (STRING) → сигнальні шляхи (GO і KEGG) → докінг. TCMSP і GeneCards — бази речовин і генів; STRING — база взаємодій білків; GO і KEGG — словник функцій генів і атлас сигнальних шляхів; докінг — розрахунок посадки молекули в кишеню білка. Жодного досліду на клітинах чи тваринах у самій статті немає [in silico]. Склад узято з бази для «кордицепсу» загалом; аналізу складу капсул Ningxinbao у статті немає.

Із 159 можливих мішеней 40 збіглися з генами брадіаритмій і 34 — з генами тахіаритмій; так на рисунках, у тексті — навпаки. Ключові мішені за статтею — IL6, TNF, TP53, CASP3, CTNNB1, EGF, NOS3 [in silico].

Простими словами. Збіг означає лише, що білок є в обох списках. Центральне положення в мережі — властивість бази, а не доказ, що кордицепс на цей білок діє.

Це провідні шляхи KEGG за статтею [in silico]; кардіоміоцити — клітини серцевого м’яза. У тих самих списках топ-20 — «цукровий діабет 2 типу», «секреція інсуліну», «секреція слини», «ревматоїдний артрит», «запальні захворювання кишечника». Аналіз збагачення показує, до яких шляхів належать гени зі списку, а не що речовина на них діє.

Підсумкова схема авторів (рисунок 7) пов’язує кордицепс з адренергічною передачею та шляхом PI3K-Akt у кардіоміоцитах і виводить із цього «поліпшення ритму» [гіпотеза]. Автори самі пишуть, що механізми потребують експериментальної перевірки.

Докінг

Докінг — комп’ютерна «примірка» молекули до кишені білка: що від’ємніше число, то щільніша розрахункова посадка. Найнижчі енергії — бета-ситостерин і CASP3 (−7,0 ккал/моль), кофеїн і TP53 (−6,3), арахідонова кислота і NOS3 (−5,6) [in silico]. Автори пишуть про 11 комплексів, а показують 10; усі значення названо «стабільним зв’язуванням», але поріг не вказано. Кофеїн бере участь у 5 з 10 пар — скільки його в капсулах Ningxinbao, у статті не сказано.

Оцінка укладача. Докінг не показує, що речовина всмоктується, доходить до серця в потрібній концентрації та змінює роботу білка. Це перевіряють на клітинах і тваринах — у статті таких дослідів немає.

06 · Пояснення авторів

Твердження «один засіб і пришвидшує, і сповільнює ритм» тримається переважно на «загальній ефективності» в обох групах; пряме вимірювання пульсу при тахіаритміях сповільнення достовірно не показало [гіпотеза]. Більша частина посилань, якими автори його пояснюють, — про інші речовини, про самі білки або про досліди на тваринах.

Лише одна цитована робота — експеримент із самим кордицепсом. Mei et al., 1989: петролейно-ефірний екстракт кордицепсу зменшував аритмію, спричинену аконітином, — подовжував час до її початку, скорочував тривалість і тяжкість [тварини]; протидіяв аритмії, спричиненій хлоридом барію [тварини]. Аконітин і хлорид барію — отрути, якими в досліді викликають аритмію у тварин. Можливий механізм — вплив на транспорт через іонні канали мембрани [гіпотеза].

Мішені та ритм

• IL6: у щурів введення IL-6 підвищувало вразливість до фібриляції передсердь (Liao et al., 2021) [тварини]
• TNF: швидко посилював спонтанне вивільнення кальцію в клітинах передсердь миші (Zuo et al., 2019) [in vitro]
• NOS3: у мишей без цього гена аритмій більше (Wang et al., 2008) [тварини]
• CASP3: при брадіаритмії, спричиненій хлоридом триметилолова, активність Na⁺/K⁺-АТФази (насоса, що підтримує заряд клітинної мембрани), можливо, тісно пов’язана з експресією CASP3 (Liu et al., 2020) [експеримент]
• CTNNB1: потрібен для провідності серця; втрата білків міжклітинного «зчеплення» призводить до аритмій (Swope et al., 2012) [експеримент]
• TP53: за даними тканин лівого шлуночка, імовірно пов’язаний зі шлуночковими аритміями (Huizar 2019; Haywood 2020) [тканини]
• EGF: за експериментальними даними, імовірно захищає серце від шкідливої дії адреналіну (Lorita et al., 2002; за назвою — гризуни) [тварини]

Простими словами. Це дані про роль самих білків у серці. Жодна з цих робіт не вивчала кордицепс [не кордицепс].

Кофеїн та інші речовини

Малі дози кофеїну знижували ЧСС при субмаксимальному навантаженні на велоергометрі (Flueck et al., 2016) [не кордицепс]; висока доза, 150 мг, підвищувала ЧСС у здорових (Vukovich et al., 2005; за назвою — кофеїн разом з ефедрою) [не кордицепс]. Звідси припущення авторів: мала доза сповільнює пульс, велика пришвидшує, і це може бути однією з причин «двонаправленості». У пацієнтів це не перевіряли [гіпотеза].

Оцінка укладача. Твердження, що кофеїн «відіграє важливу роль у профілактиці та лікуванні аритмій», подано без посилання. Вміст кофеїну в капсулах не наведено.

Бета-ситостерин пригнічував аритмії, спричинені аконітином, уабаїном та ішемією міокарда (Zhang et al., 2013) [не кордицепс]. Арахідонова та лінолева кислоти при внутрішньовенному введенні давали сильний антиаритмічний ефект у трьох експериментальних моделях (Forster et al., 1976; Xiao et al., 2004) [не кордицепс]. Які концентрації цих речовин дають капсули при прийманні всередину, стаття не вимірювала. Роботи про шлях PI3K-Akt — Pretorius et al., 2009 [тварини; тканини], McMullen et al., 2014 і Liang et al., 2010 [тварини] — показують, що шлях важливий для ритму, але не що кордицепс на нього впливає [не кордицепс].

07 · Підсумок

Що показано

• Додавання Ningxinbao до стандартної терапії підвищувало частку «тих, хто відповів», при брадіаритміях (RR 1,24) і тахіаритміях (RR 1,27–1,40) [метааналіз РКД]
• При брадіаритміях середня ЧСС зросла (SMD 1,10) [2 РКД]
• НЯ в групі Ningxinbao описано як рідші; серйозних НЯ не відзначено [РКД, частково без чисел]
• Гени, спільні для мішеней кордицепсу та аритмій, належать до шляхів PI3K-Akt і адренергічної передачі [in silico]

Чого не показано

• Вплив на смертність, інсульт, госпіталізації — у статті даних немає.
• Довгострокові результати — невідомі; автори пишуть про це прямо.
• Ефект капсул без стандартної терапії — не вивчали.
• Які саме аритмії відповідають краще — підгрупи малі, порівняння між ними немає.
• Зміни провідності серця — у результатах не наведено.
• Що вважали «відповіддю на лікування» і скільки людей виграло в абсолютних числах — не наведено.
• Результати поза Китаєм — немає жодного дослідження.
• Дію речовин на клітини й тварин, склад капсул і вміст кофеїну — не перевіряли.
• Застосовність до інших продуктів кордицепсу — підстав немає: вивчали один стандартизований препарат.
• Протипоказання, безпечність під час вагітності, у дітей, при хворобах печінки та нирок — у статті не розглядалися.

Простими словами. «Не показано» не означає «не діє». Це означає, що на ці питання стаття відповіді не дає. Результат стосується капсул Ningxinbao в дозі 0,5 г 3 рази на день на тлі лікування в лікаря, а не кордицепсу загалом.

Самі автори називають чотири обмеження. Усі дослідження опубліковано китайською, вибірки малі. Усі проведено в Китаї, і географічне зміщення обмежує перенесення на інші країни. Усі повідомили про позитивні результати — можливе публікаційне зміщення: невдалі дослідження рідше друкують. Механізми передбачено лише мережевою фармакологією, вони потребують експериментів. Потрібні, за словами авторів, ретельно сплановані багатоцентрові РКД ефективності та безпечності, особливо з довгостроковими «жорсткими» кінцевими точками (тобто подіями, важливими для пацієнта: смерть, інсульт, госпіталізація).

Невідповідності в статті

• Міри ефекту: у методах OR (відношення шансів) і MD (проста різниця середніх), у результатах RR і SMD. Метод fail-safe number заявлено — скільки незнайдених «нульових» досліджень знадобилося б, щоб результат перестав бути значущим; його результат не наведено.
• ЧСС при тахіаритміях: у тексті «значуще зростання» та I² 0%, у таблиці SMD −1,14, p = 0,19, I² 97%.
• При тахіаритміях названо 11 досліджень із результатом «ефективність», а в підгрупах 5 + 4 + 4 = 13.
• «8 досліджень» з НЯ при тахіаритміях — у списку 9 посилань, одне повторено двічі.
• Спільні мішені: у тексті 34 з брадіаритміями та 40 з тахіаритміями, на рисунках — навпаки.
• В обговоренні — «поліпшення синусового вузла та АВ-провідності», у результатах таких даних немає.

Простими словами. Дрібні розбіжності не скасовують головного результату, але свідчать про невисоку ретельність підготовки статті. Висновки розділу «Обговорення» місцями сильніші, ніж дані розділу «Результати». Читаючи статтю, варто спиратися на таблиці.

Практичний сенс

У всіх дослідженнях Ningxinbao лише додавали до стандартного лікування; даних про приймання замість антиаритмічних препаратів немає. Учасники одночасно отримували аміодарон, пропафенон, верапаміл, метопролол, триметазидин та інші препарати, а сумісність у метааналізі окремо не аналізували. Перелік побічних реакцій у статті неповний і не прив’язаний до групи: якщо шкірна алергія, нудота, блювання, дискомфорт у животі або інші реакції з’явилися на тлі приймання, це привід обговорити продовження з лікарем.

Що робити. Рішення про приймання кордицепсу при аритмії та про поєднання його з ліками — обговорити зі своїм лікарем. Скасовувати призначене лікування на підставі цієї статті не можна: вона такого не вивчала.

Висновок

Метааналіз 19 невеликих китайських РКД із невизначеним сурогатним результатом показує сигнал користі капсул Ningxinbao як доповнення до лікування аритмій. Механізм — розрахункова гіпотеза без експериментальної перевірки. Це підстава для суворих досліджень, а не доведене лікування. Автори доходять висновку, що дослідження «підтвердило певний позитивний ефект» і що кордицепс «ефективно стабілізує ЧСС», однак при тахіаритміях ЧСС достовірно не змінилася (p = 0,19). Вони ж визнають, що вплив на довгострокові результати невідомий.

Завантажити методичку

Повна методичка — 74 сторінки, зверстані під екран телефона: таблиці та схеми до кожного розділу, усі невідповідності статті, словник термінів і список цитованих робіт. Її можна гортати як сторіс або надіслати тому, кому вона потрібніша: завантажити PDF.

Читайте також другу методичку серії — «Кордицепс та імунітет», розбір огляду Das et al., 2021, і статтю про те, чому дикий гімалайський і лабораторний кордицепс — два різні продукти.

Якщо коротко

Сигнал користі в РКД — є. Механізм — розрахунок. Жорсткі кінцеві точки — немає даних.

Матеріал ознайомчий і не замінює консультацію. Рішення про приймання кордицепсу при аритмії та про поєднання його з ліками ухвалюється разом зі своїм лікарем; скасовувати призначене лікування на підставі цієї статті не можна.